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涉及人的健康相關研究國際倫理指南

國際醫(yī)學科學組織理事會（CIOMS）與世界衛(wèi)生組織（WHO）合作完成

GUIDELINE.1

研究的科學和社會價值，以及尊重受試者權利

SCIENTIFIC AND SOCIAL VALUE AND RESPECT FOR RIGHTS

? 總的原則

涉及人的健康相關研究的倫理合理性在于其具有科學和社會價值，可能產(chǎn)生保護和促進人類健康所需的知識和方法?；颊摺⑿l(wèi)生專業(yè)人員、研究人員、政策制定者、公共衛(wèi)生官員、制藥公司和其他人員依據(jù)研究結果，做出影響個人和公共衛(wèi)生，福利，以及有限資源使用的行動和決策。因此，研究人員、申辦者、研究倫理委員會、以及衛(wèi)生管理部門必須確保所計劃的研究是科學可靠的，建立在充分的先驗知識的基礎上，并可能產(chǎn)生有價值的信息。

盡管研究的科學和社會價值是開展研究的基本理由，但研究人員、申辦者、研究倫理委員會和衛(wèi)生管理部門在道德上有義務確保所有的研究是以維護人的權利，以及尊重、保護和公平對待研究受試者和研究實施所在地區(qū)的方式進行。研究的科學和社會價值并不是受試者和研究實施所在地區(qū)可以受到虐待或不公正對待的理由。

? 一般考慮

為符合倫理規(guī)范，涉及人的健康相關研究，包括利用人體組織標本或數(shù)據(jù)的研究，必須具有社會價值。研究的科學和社會價值很難量化，但通?；谌齻€因素：所產(chǎn)生信息的質量， 與有意義的健康問題的相關性，以及對創(chuàng)造或評價一項促進個人或公共衛(wèi)生的干預、政策、或實踐的貢獻。對健康相關研究的社會價值至關重要的是，研究不僅在設計上是科學合理的， 而且提供了一種以其它方式不可能獲得的發(fā)展知識的手段。例如，所謂的“營銷試驗 seeding trials”，如果其目的是影響參加研究的臨床醫(yī)生處方一種新的藥物，而不是產(chǎn)生關于這些干預措施優(yōu)點的知識，則違反了這一要求。

? 社會價值

社會價值是指研究可能產(chǎn)生的信息的重要性。信息之所以重要，是因為它與一個有意義的健康問題的理解或干預直接相關，或者是因為研究對促進個人或公共衛(wèi)生的預期貢獻。這些信息重要性的程度取決于健康需求的意義，方法的新穎性和預期的優(yōu)點，解決問題的替代方法的優(yōu)點，以及其它考慮因素。例如：研究后期階段的終點指標與臨床決策無關，醫(yī)生基于研究發(fā)現(xiàn)不可能影響其臨床決策，則該研究是缺乏社會價值的。再如：盡管重復性研究在科學研究中具有重要作用，但缺乏足夠新穎性設計的重復性研究，也是缺乏社會價值的。

研究人員、申辦者、研究倫理委員會、以及相關的衛(wèi)生當局，如監(jiān)管機構和決策者，應確保一項研究有足夠的社會價值，以證明其相關的風險，成本和負擔的合理性。特別是受試者沒有潛在個人利益前景的研究，研究應有足夠的社會價值以證明受試者所承擔風險的合理性（see Guideline.4）。

? 科學價值

科學價值是指一項研究能夠產(chǎn)生可靠、有效的信息，實現(xiàn)研究目的。無論研究資金的來源或受試者風險的程度如何，科學價值的要求適用于所有涉及人的健康相關研究。某種程度上是因為各利益相關者（包括患者，臨床醫(yī)生，研究人員，政策制定者，企業(yè)申辦者等）依賴于研究所產(chǎn)生的信息，從而做出對個人和公共衛(wèi)生有重要影響的決策。例如：早期研究階段獲得的信息證據(jù)是后續(xù)研究的基礎，早期研究方法的缺陷可以破壞有前景的研究，浪費寶貴的資源。許多類型的研究，如臨床試驗，衛(wèi)生體系研究，流行病學研究或上市后研究所獲得的數(shù)據(jù)可能影響臨床決策、衛(wèi)生和社會的政策或資源分配。確保研究的科學高標準是至關重要的，這將維護研究企業(yè)的正直誠實、以及履行其社會職能的能力。

雖然研究所產(chǎn)生的信息質量取決于研究的科學價值，但科學價值本身并不意味著研究具有社會價值，例如一項研究設計嚴謹，但研究的問題已被先前的研究成功解決，該研究也是缺乏社會價值的。然而，如果研究沒有適當?shù)摹乐數(shù)目茖W設計是不會具有社會價值的。換句話說，研究的科學價值是其社會價值的必要條件，但不是充分條件。

? 研究人員的資格

申辦者、研究者、研究倫理委員會應確認所有研究人員的教育和工作經(jīng)歷證明其具有的資格能夠勝任和誠信的從事研究。這包括接受了適當?shù)膫惱斫逃团嘤?。應在提交給研究倫理委員會的材料中充分說明研究人員的資格。(Appendix I)

? 尊重受試者權利

雖然研究的社會價值是其倫理可接受性的必要條件，但這還不夠。所有涉及人的研究必須以尊重和關注個人受試者和研究所在社區(qū)的權利和福利的方式進行。這種尊重和關注體現(xiàn)在知情同意的要求，確保風險最小化并根據(jù)研究的重要性確認風險的合理性，以及本指南討論的其他要求。研究還應對公正和公平問題敏感。這種關注體現(xiàn)在選擇誰的健康需求進行研究；個體研究的風險，負擔和預期受益如何分配；誰將有機會獲得任何由此產(chǎn)生的知識和干預措施。研究的這些和其他倫理問題將在以下的準則和評述中進行討論。提交倫理審查的研究方案必須包括附錄 1（Appendix I）中規(guī)定的項目（在相關時），并且在實施研究時必須認真遵守。

? 公開研究結果

公開研究結果對于實現(xiàn)研究的社會價值至關重要。公開科學信息，包括陰性結果，將在Guideline.24 中討論。

GUIDELINE 2

低資源環(huán)境中進行的研究

RESEARCH CONDUCTED IN LOW?RESOURCE SETTINGS

? 總的原則

在低資源環(huán)境開展研究，制定研究計劃之前，申辦者、研究人員、相關公共衛(wèi)生管理部門應確保研究是針對研究實施所在地區(qū)的衛(wèi)生需求或優(yōu)先問題

作為責任的一部分，申辦者、研究人員還必須：

© 盡一切努力，與政府和其它利益相關者合作，當研制出產(chǎn)品或獲得知識，研究所在地區(qū)能及時使用，并幫助該地區(qū)增強研究能力。在某些情況下，為確保研究的受益和負擔的整體公平分配，應為該地區(qū)或人群提供附加的利益，如投資當?shù)匦l(wèi)生基礎設施；以及

© 與該地區(qū)協(xié)商并合作制定可獲得任何干預或研制產(chǎn)品的計劃，包括所有利益相關者的責任。

? 一般考慮

本指南適用于資源極為有限的環(huán)境，以致該地區(qū)人群可能容易受到來自富裕國家和社區(qū) 的申辦者和研究人員的過度利用。所采用的倫理標準應與在良好資源地區(qū)開展研究同樣嚴格。為確保低資源環(huán)境的人群從參加健康相關研究中獲得公平的利益，本指南要求創(chuàng)造當?shù)氐纳?/span> 會價值。低資源環(huán)境不應該狹義的解釋為低資源國家，這種環(huán)境也可能存在于中等收入和高 收入國家。此外，資源環(huán)境也可能隨著時間而改變，不再被視為低資源。

? 研究針對衛(wèi)生需求和優(yōu)先問題

通過論證顯示有必要進行該項研究，以提供有關解決該社區(qū)或地區(qū)的健康狀況的最佳方法的新知識，能夠滿足“針對性”要求。當社區(qū)或政策制定者已經(jīng)確定特定衛(wèi)生需求問題的研究構成公共衛(wèi)生的優(yōu)先級，從事該需求問題的研究可為該社區(qū)或人群提供社會價值，因此研究是針對他們的衛(wèi)生需求。針對性可能取決于研究設計所產(chǎn)生的信息與該地區(qū)的相關性。例如，計劃在一個社區(qū)進行一項新的干預措施研究，如果這種干預措施在該地區(qū)無法獲得， 或難以實施，“針對性”將被質疑。在這種情況下，研究人員和申辦者必須考慮研究是否可以更適合當?shù)氐男l(wèi)生需求。如果研究所獲的知識主要用于其它人群利益而不是受試人群，這就違反了“針對性”的要求。在這種情況下，該研究將引起對公正性的嚴重關切，這要求公平分配研究的利益和負擔（see Guideline.3）

某些研究旨在產(chǎn)生與低資源環(huán)境人群衛(wèi)生需求相關的信息，但不在研究的預期受益人群中開展。作為本指南一般規(guī)則的例外，該研究合理性在于研究所產(chǎn)生的與低資源環(huán)境人群重大衛(wèi)生需求相關的信息，顯示了承擔研究負擔人群團結一致對抗疾病的努力。例如，2014 年埃博拉暴發(fā)期間，埃博拉病毒疫苗Ⅰ期臨床試驗在資源匱乏、但沒有經(jīng)歷埃博拉病毒爆發(fā)的地區(qū)進行。

? 責任和計劃

當研究對受試人群或地區(qū)具有重要的潛在個人利益，研究人員、申辦者、政府和民間團

體均有責任使該人群能夠使用研制的產(chǎn)品。因此，利益相關者的談判應有社區(qū)或國家的代表， 包括國家政府衛(wèi)生部，當?shù)匦l(wèi)生部門，相關的科學和道德團體，受試者所在社區(qū)或所屬人群的成員，專利持有者，非政府組織如健康倡導團體等。談判應解決安全、合理使用研制產(chǎn)品所需的衛(wèi)生基礎設施。當這些信息并不享有專利時，適用時，談判還應考慮授權分銷的可能性和條件，以及有關付款，特許權使用費，補貼，技術和知識產(chǎn)權，以及分銷費用的決定。確保成功產(chǎn)品的供應和分銷計劃可能需要與國際組織，捐助國政府和雙邊機構，民間社會組織和私營部門合作。當?shù)匦l(wèi)生保健基礎設施提供干預措施的能力必須在一開始就得到促進， 以便在研究完成后即可交付使用。

? 社區(qū)和人群在試驗后的可使用性

即使研究解決了對研究實施所在地區(qū)或人群具有社會價值的問題，除非該地區(qū)和人群能夠使用所獲得的知識和研制的產(chǎn)品，并且產(chǎn)品價格是合理的，否則該地區(qū)或人群并不能從成功的研究中獲益。應特別關注低資源環(huán)境下的研究后使用計劃，因為該地區(qū)政府缺乏使這些產(chǎn)品廣泛使用的手段或基礎設施。

試驗藥物在研究結束后的某個時間內不太可能在地區(qū)或人群中普遍使用，因為它可能供應不足，在大多數(shù)情況下，在藥物管理當局批準之前都無法獲得。然而，其他不需要監(jiān)管機構批準的研究的成功結果應該在可行的情況下盡快實施。一個例子是在 HIV 疾病高發(fā)的國家引入男性包皮環(huán)切術。在研究表明男性包皮環(huán)切術有顯著的預防效果之后，在幾個國家引入了男性包皮環(huán)切術。

當研究成果是科學知識而不是商業(yè)產(chǎn)品時，可能不需要復雜的計劃或相關的利益相關者之間的談判。然而，必須保證所獲得的科學知識將被傳播，并可用于人民的利益。為此目的， 應同該地區(qū)就這種傳播的方式達成協(xié)議。例如，一項研究為什么神經(jīng)管缺陷在特定人群中普遍存在。再如，關于健康飲食宜忌的研究，以形成相關知識教育公眾而促進或保持健康。

對地區(qū)和人群試驗后可使用性的要求不應被解釋為阻止旨在評價新的治療概念的研究。例如，旨在獲得某藥物或某類藥物對僅在低資源環(huán)境下發(fā)生的疾病的有效性的初步證據(jù)的研究，而在較發(fā)達的社區(qū)這項研究不能很好的進行。這種初步研究在倫理上是合理的，即使在其早期研究階段，不可能形成一種具體的產(chǎn)品供東道國或社區(qū)使用。如果這個概念被發(fā)現(xiàn)是有效的，研究的后續(xù)階段可能會形成一個產(chǎn)品而被合理使用。

? 社區(qū)或人群的附加受益

除了參與研究的受益外，社區(qū)或人群可獲得其它受益，特別是低資源環(huán)境和人群。此類受益包括改善衛(wèi)生基礎設施、培訓實驗室人員、向公眾宣傳研究性質和特定研究所帶來的好處。能力建設應該是在低資源環(huán)境進行任何研究的一部分，而其他類型的受益將取決于研究的情況和研究實施的環(huán)境。這些附加受益必須與社區(qū)或當?shù)厝巳簠f(xié)商確定。附加的受益還可能包括研究或研究伙伴關系對這些國家和社區(qū)的整體科學環(huán)境作出的貢獻。

? 社區(qū)參與

從研究計劃的初期就應確保社區(qū)充分參與研究項目的所有步驟，包括討論研究與社區(qū)的相關性，風險和潛在的個人受益，以及成功的產(chǎn)品及其可能獲得的經(jīng)濟利益將如何分配，例如通過利益共享協(xié)議。這個協(xié)商應該是一個開放的、合作的過程，涉及廣泛的參與者，包括社區(qū)顧問委員會、社區(qū)代表，研究招募人群的代表。研究倫理委員會應要求社區(qū)成員披露任何利益沖突（see  Guideline.25）。積極的社區(qū)參與有助于確保倫理和科學的質量和成功完成所計劃的研究。此外，它還有助于研究團隊理解研究背景，幫助研究的順利進行，有助于社區(qū)理解研究過程，使其成員能夠提出問題或關注，并有助于建立社區(qū)和研究人員之間的信任（see Guideline.7）

GUIDELINE.3

選擇研究受試人群和個人：利益與負擔的公平分配

EQUITABLE DISTRIBUTION OF BENEFITS AND BURDENS IN THE SELECTION OF INDIVIDUALS AND GROUPS OF PARTICIPANTS IN RESEARCH

? 總的原則

申辦者、研究人員、政府當局、研究倫理委員會和其他利益相關者必須確保研究利益和負擔的公平分配。選擇所邀請的人群、社區(qū)和個人參加研究必須基于科學的理由，而不是因為他們易于妥協(xié)的社會或經(jīng)濟地位而容易被招募。無條件的排除需要特殊保護的人群參加研究可能導致或加劇衛(wèi)生差距，因此，排除該人群必須是正當?shù)?。不可能從研究中獲益的群體， 不應不成比例的承擔研究的風險和負擔。應該為在醫(yī)學研究中缺乏代表性的人群提供適當?shù)?/span>參與機會。

? 一般考慮

選擇研究受試人群時，公平分配利益和負擔是要求研究的利益得到公平分配，并且任何群體或階層的人都不應承擔超過其公平分擔的研究風險或負擔。在研究個人或群體之間不公平地分配研究的負擔或利益時，不公平分配的標準應在科學和道德上是合理的，而不是任意或隨意的。對于那些對研究受試者有特別影響的研究，尤其要考慮利益不公平分配的情況。一般而言，公平分配要求從研究所在地理區(qū)域的合格人群中選擇受試者，而且研究結果可以用于該地區(qū)（see Guideline. 2）。納入和排除標準不應基于潛在的歧視性標準，如種族、民族、經(jīng)濟地位、年齡或性別，除非存在一個合理的道德或科學的理由。例如，如果缺乏特定群體的代表，將導致或延續(xù)群體間的健康差異。公平需要經(jīng)過特別的努力，在研究中納入那些特定的群體（see Guideline. 17 , 18, 19）。

? 研究利益的公平分配

研究利益的公平分配要求研究不應側重于有限范圍內人群的衛(wèi)生需求，而是旨在解決各種不同類別人群多樣化的健康需求。在過去，弱勢群體（例如，兒童，育齡期婦女，孕婦） 被排除在研究之外，因為這被認為是保護這些群體最有利的方式。這種排除的結果是該類人群疾病診斷、預防和治療的信息非常有限。這導致了嚴重的不公正。由于有關疾病管理的信息被認為是一種社會利益，故意剝奪特定群體的利益是不公正的。鼓勵以前被排除參與研究的人群參加基礎研究和應用生物醫(yī)學研究，以糾正這些不公平的做法已經(jīng)得到廣泛的認可。

? 研究負擔的公平分配

涉及人的研究通常要求一些人或群體承擔風險和負擔，以產(chǎn)生保護和促進人類健康所需的知識（see Guideline.1）。研究負擔的公平分配需要特別注意，確保已經(jīng)處于弱勢或邊緣地位的個人、社區(qū)或人群在研究中的人數(shù)沒有超出比例?；谙率隼碛桑J為不成比例的選擇弱勢人群存在道德問題。首先，有選擇地邀請貧困或邊緣化的個人或群體參與研究是不公平的，因為這將研究的風險和負擔集中在因處于社會和經(jīng)濟劣勢地位而經(jīng)歷更多的風險和負擔的人群身上。其次，這些個體和群體也最有可能被排除在研究的利益之外，或難以獲得研究的利益。第三，廣泛納入不同的社會群體有助于確保研究是以一種社會和倫理上可接受的方式進行。當研究集中選擇弱勢群體或邊緣群體時，更容易使得研究受試者遭受不合理的風險或有損尊嚴的對待。此外，從弱勢群體獲得的研究結果也不能適當?shù)赝馔浦烈话闳巳?/span>

過去，某些群體被過度用作研究對象。在某些情況下，這是基于該類人群容易招募。例如，在美國，囚犯過去被認為是Ⅰ期藥物試驗的理想人選。其他可能在研究中由于容易招募而被過度利用的人群包括研究人員的學生、長期護理機構的居民、以及等級組織的下屬成員。在其他情況下，貧困群體被過度利用，因為他們愿意作為受試者以換取相對較少的津貼，獲得醫(yī)療護理，或者因為研究醫(yī)院往往位于社會經(jīng)濟底層人群的居住地。

不僅社會中某些群體被不當?shù)倪^度利用為研究受試者，而且整個社區(qū)或社會也可能被過度利用。當這些人群或社區(qū)承擔了研究的負擔，而不可能從研究的新知識和新產(chǎn)品中獲益， 這種過度利用尤其成為問題。

GUIDELINE.4

潛在的個人利益與風險

POTENTIAL INDIVIDUAL BENEFITS AND RISKS OF RESEARCH

? 總的原則

受試者在健康研究中承擔研究風險的合理性在于研究具有社會和科學價值。在邀請受試者加入研究之前，研究人員、申辦者、和研究倫理委員會必須確保受試者的風險最小化，并且風險與潛在的個人利益和研究的社會和科學價值相平衡。

研究中潛在的個人利益和風險應通過兩個步驟進行評估。第一步：應評估研究中每一項干預或程序的潛在個人利益和風險。

© 對受試者具有潛在個人利益的研究干預或程序，在滿足下列條件的情況下風險是可以接受的：風險已被最小化且潛在的個人利益超過風險，以及根據(jù)可預期的風險和受益，已獲得的證據(jù)提示研究干預與任何有效的替代方法相比至少同樣有利。此外， 作為一般規(guī)則，研究對照組的受試者應接受一個已證明有效的干預。安慰劑的使用條件見 Guideline.5。

© 對受試者沒有潛在個人利益的研究干預或程序，風險必須最小化，并且風險與研究所獲知識的社會和科學價值（從產(chǎn)生的知識能夠獲得預期的社會利益）相比是適當的。

© 一般而言，研究干預或程序沒有潛在的個人利益，且獲得受試者知情同意不可能或不可行時，風險不能大于最小風險。但是，如果選擇另一人群、或以較低風險或負擔的方式無法獲得所需數(shù)據(jù)，并且研究具有較高的社會和科學價值，研究倫理委員會可以允許最小風險的程度稍有增加（see Guideline. 16 , 17）。

第二步：評估整個研究的總體風險和潛在的個人利益，并且確認是合理的。

© 根據(jù)受試者潛在的個人利益以及研究的科學和社會價值，所有的研究干預或程序的總體風險是合理的。

© 研究人員、申辦者和研究倫理委員會還必須考慮群體或人群的風險，包括最大限度地降低這些風險的策略。

© 研究潛在的個人利益和風險，還應與研究所在社區(qū)協(xié)商進行評估（see Guideline. 7）。

? 一般考慮

健康相關研究的受試者通常暴露于各種干預或程序，其中許多帶來一些風險。在本指南中，術語“干預”是指研究的對象，如新的或已確立的療法，診斷測試，改進健康相關行為的預防措施以及各種技術（例如資金獎勵）。術語“程序”是指收集研究對象相關信息的研究活動，例如新療法的安全性和有效性。程序包括調查和訪談，臨床檢查，監(jiān)測（如心電圖），抽血、活檢，影像，以及研究實施的方法，如隨機化。

許多研究干預措施和程序對受試者構成風險。風險通常被理解為對兩個因素的評估：第一，受試者可能經(jīng)歷的身體、心理、社會或其他傷害有多大的可能性；第二，傷害的程度或嚴重性。對風險的這種理解意味著不適，不便或負擔是非常小的損害，而這幾乎肯定會發(fā)生。受試者暴露于風險的倫理合理性在于研究的社會和科學價值，即產(chǎn)生保護和促進人類健康所需的知識和方法的前景（see Guideline. 1）。然而，即使研究具有巨大的社會和科學價值，有知情同意能力的成人自愿同意參加研究，但有些風險仍然不能證明為合理的。例如，一項研究涉及故意使健康人感染炭疽或埃博拉病毒，由于這兩種疾病缺乏有效的治療而具有高死亡率的風險，即使可能導致開發(fā)針對這些疾病的有效疫苗也是不可接受的。因此，研究人員、申辦者、以及研究倫理委員會應依據(jù)研究的社會和科學價值，并且研究不超過受試者風險的上限，確保風險是合理的。

風險‐受益比是否合理無法以數(shù)學公式或算法來表示。更確切地說，這是一種判斷，是對研究的風險和潛在的個人利益進行仔細評估和合理權衡的結果。本指南概述的步驟旨在確保研究受試者權利和福利得到保護。

重要的是，應與研究所在社區(qū)協(xié)商評估所提議研究的潛在個人利益與風險（see Guideline. 7）。這是因為社區(qū)的價值觀和偏好與確定什么是利益和可接受風險的構成要素有關。評估風險和潛在的個人利益也需要對研究實施的背景有一個很好的理解。這最好通過咨詢社區(qū)后獲得。此外，隨著研究的進展，研究的風險‐受益比也會發(fā)生變化。因此，研究人員、申辦者和研究倫理委員會應定期重新評估研究的風險和潛在的個人利益。

? 評估每一項研究干預或程序

為了評估研究的風險和潛在的個人利益，研究人員、申辦者和研究倫理委員會必須首先評估每一項研究干預或程序的風險和潛在的個人利益，然后評估整個研究的總體風險和潛在的個人利益。按這兩個步驟依次評估非常重要，因為在對整個研究風險‐受益概況的總體判斷中可能錯過對個別干預的關注，而導致總體判斷很可能是不準確的。例如，研究涉及的研究程序不構成重大風險，然而，該程序并不能產(chǎn)生重要的信息?？傮w的風險‐受益的判斷可能會錯過這個問題。相比之下，詳細審查研究中的每一項研究干預和程序，可以導致去除重復的程序，從而減少受試者的風險。

? 潛在的個人利益

研究有一系列潛在的個人利益。它產(chǎn)生了保護和促進未來患者健康所必需的知識（研究的社會和科學價值，see Guideline. 1）。當先前的研究提供了可靠的證據(jù)表明干預的潛在臨床益處將超過其風險時，研究干預提供了臨床獲益的前景。例如，Ⅲ期臨床試驗中的許多試驗藥物提供了潛在個人利益的前景。研究人員、申辦者和研究倫理委員會必須最大限度地提高對未來患者和研究受試者的潛在個人利益。例如，通過為未來的研究提供數(shù)據(jù)或標本，可以使研究的社會和科學價值最大化（see Guideline. 24）。受試者的潛在臨床受益可以通過選擇最有可能受益于研究干預的人群作為受試者目標人群而達到最大化。使?jié)撛诘膫€人利益最大化，需要仔細權衡利弊。例如，共享數(shù)據(jù)或用于未來研究的標本可能對受試者構成風險，特別是在沒有足夠的隱私保護措施的情況下。

? 研究受試者的風險

為評估某一研究風險的可接受性，研究人員、申辦者和研究倫理委員會必須首先確認該研究提出一個具有社會價值的研究問題，并采用合理的科學方法來解決這個問題。然后，他們必須確定研究中的每一項干預和程序對受試者相關的風險都最小化，并且有適當?shù)难a救措施。這包括確保有充分的風險管理和控制計劃和程序，例如：

© 對研究進行監(jiān)查，并制定應對不良事件的機制；

© 建立數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會（DSMC），對研究進程中的傷害和獲益的數(shù)據(jù)進行審查和判定；

© 制定明確的停止研究標準；

© 安裝防護措施，以保護敏感的個人信息的機密性；

© 對要求報告研究受試者非法活動的信息（例如在法律禁止賣淫的國家從事性工作），在可能的情況下，尋求豁免；

© 避免不必要的程序（例如，在科學合適的情況下，通過對現(xiàn)有血液標本進行實驗室測試而不是重新采集血標本）和

© 排除那些因研究干預或程序而使其受到傷害的風險顯著增加的受試者。

風險最小化的措施需要對研究的科學和價值、以及公平的受試者選擇這些競爭因素考量的基礎上進行謹慎權衡。例如，由于有意義的早期發(fā)現(xiàn)而停止試驗的決定，必須與收集足以指導臨床實踐的、可靠的研究干預數(shù)據(jù)相權衡。

研究人員、申辦者和研究倫理委員會必須確保每一項研究干預和程序的風險最小化，并與研究干預對受試者個人的預期受益以及研究的社會和科學價值相權衡。對于具有預期的潛在個人受益的干預措施，如果受試者個人受益大于風險，并且干預的風險‐受益至少與任何現(xiàn)有的有效替代治療一樣有利，那么風險是可以接受的。臨床試驗對照組的受試者應接受一個有效的干預，Guideline.5 列出并討論了這條一般規(guī)則的例外情況。

對研究干預的風險‐受益情況的判斷，以及如何與任何已證明的替代方案的風險‐受益進行比較，必須基于已獲得的證據(jù)。因此，研究人員和申辦者有義務在提交給研究倫理委員會的研究方案和其他文件中提供一份與評估研究的風險和潛在的個人利益相關的、基于現(xiàn)有證據(jù)的全面、均衡的概述。在臨床試驗的研究方案中，研究人員和申辦者必須清楚地描述臨床前的研究結果，在適用的情況下，包括研究干預在涉及人的早期或探索性研究的結果。遞交研究倫理委員會的送審文件還應注明已獲得數(shù)據(jù)的局限性，以及可預期的風險和潛在個人利益的任何分歧意見，包括可能影響分歧意見的潛在利益沖突。研究人員應該對現(xiàn)有的證據(jù)提供可信的解釋，以支持他關于試驗藥物具有良好的風險‐受益比，并且該風險‐受益至少與任何已證明的替代方案的風險‐受益一樣有利的判斷。然而，值得注意的是，在進行更大規(guī)模的臨床試驗之前，研究干預的風險和潛在的個人利益是很難預測的。這意味著申辦者、研究人員和研究倫理委員會可能需要在相當不確定的情況下判斷此類干預的風險‐受益情況。

最后，研究人員、申辦者和研究倫理委員會必須確保研究中所有的研究干預或程序的總體風險是可接受的。例如，一項研究可能涉及多種干預或程序，每種干預或程序都是有限的風險，但這些風險可能會累積起來，達到一個從研究的社會和科學價值而言是不可接受的顯著的總體風險水平。為了防止這種可能性，研究人員、申辦者和研究倫理委員會對風險‐受益評估，必須基于對整個研究項目的風險和潛在的個人利益的總體判斷。

? 最小風險標準

最小風險標準通常是通過比較預期傷害的概率和程度與日常生活、常規(guī)體格檢查或心理測試常見傷害的概率和程度來定義的。比較的目的是通過類比其他生活領域的活動風險來確定可接受的研究風險的水平：當活動的風險被認為對所討論的人群是可接受的，并且這些活動與參加研究類似，那么同樣水平的風險被認為在研究背景下是可以接受的。這種比較通常意味著研究風險是最小的，嚴重傷害的風險幾乎不可能發(fā)生，與很常見的不良事件相關的潛在傷害的可能性很小。

然而，這種風險比較存在一個困難，即不同人群經(jīng)歷的日常生活、常規(guī)體格檢查和心理測試的風險可能存在巨大的差異。風險背景的這種差異可能源于健康、財富、社會地位或健康相關社會因素的不平等。因此，研究倫理委員會必須謹慎的比較，不要僅僅因為受試者或受試者人群的貧窮、弱勢群體的成員、或者因為他們的環(huán)境使他們在日常生活經(jīng)歷的更大風險（例如，糟糕的道路安全）而致受試者或受試人群暴露于更大的研究風險。研究倫理委員會必須同樣保持警惕，不允許經(jīng)常接受高風險治療或診斷程序（例如癌癥患者）的患者群體暴露于更大的研究風險。相反，研究中的風險必須與普通、正常、健康的個人在日常生活或常規(guī)體格檢查中所經(jīng)歷的風險進行比較。此外，風險比較的參照不能是可造成自身不可接受的風險的活動，或者人們因某些相關利益而選擇參與的活動（例如一些體育活動令人興奮， 恰恰是因為它們涉及較高的傷害風險）。

當研究程序的風險被認為是最小的時候，除了需要滿足所有涉及特殊類別人群研究的一般要求之外，不再要求采取特別的保護措施。

? 最小風險的較小增加

盡管最小風險的“較小增加”沒有精確的定義，風險的增量只能是在最小風險臨界值上“稍有增加“，并經(jīng)理性的判斷是可以接受的。判斷最小風險的較小增加有必要仔細關注研究背景。因此，研究倫理委員會需要根據(jù)他們正在審查的研究的特定方面，確定最小風險的較小增加的意義。

? 群體風險

為實現(xiàn)研究的社會和科學價值，結果必須公之于眾（see  Guideline.24）。然而，某些領域（例如，流行病學、遺傳學、和社會學）的研究結果可能會對社區(qū)、社會、家庭、種族或民族所界定的群體利益構成風險。例如，結果可能表明（無論對還是錯），某人群的酗酒、精神疾病、或性傳播疾病的患病率高于平均水平，或者特別容易罹患某些遺傳病。因而，研究結果可能會給某一人群打上“烙印”，或使其成員受到歧視。實施此類研究的計劃應重視這些問題，減少群體風險，在研究期間、研究后特別注意維護數(shù)據(jù)機密，以尊重所有利益相關者的方式公布結果數(shù)據(jù)。

同樣，研究實施可能會擾亂或妨礙向當?shù)厣鐓^(qū)提供衛(wèi)生保健，從而對社區(qū)構成風險。作為審查研究的風險和潛在個人利益的一部分，研究倫理委員會必須確保所有受研究影響的人的利益都給予了適當?shù)目紤]。例如，研究人員和申辦者可以為當?shù)匦l(wèi)生基礎設施做出貢獻， 以補償研究造成的任何擾亂。

研究倫理委員會評估研究所涉及人群的風險和潛在的個人利益時，應考慮放棄研究或不能公開研究結果而可能造成的潛在危害。

? 研究人員的風險。

除受試者外，研究人員本身可能暴露于研究活動所致的風險。例如，涉及輻射的研究可能使研究人員面臨風險，傳染病的研究可能會對實驗室處理標本的人員構成風險。申辦者應仔細評估和降低研究人員的風險；對研究者和其他研究工作人員詳細說明和解釋實施研究的風險；并在研究團隊的任何成員因研究而遭受傷害時提供足夠的補償。GUIDELINE.5

臨床研究對照的選擇

CHOICE OF CONTROL IN CLINICAL TRIALS

? 總的原則

作為一般規(guī)則，研究倫理委員會必須確保診斷，治療或預防干預試驗的對照組受試者接受已證明有效的干預。

安慰劑可以用作對照的條件是，研究的目標病癥沒有已證明有效的干預，或者在已證明有效的干預基礎上疊加安慰劑。

如果存在已證明有效的干預，采用安慰劑作對照而不采用已證明有效的干預應滿足以下條件：

© 出于令人信服的科學理由使用安慰劑；和

© 延遲或不采用已證明有效的干預，不會使受試者的風險超過最小風險的較小增加， 并且風險最小化，包括使用有效的消減風險的程序。

其他研究干預和程序的風險和益處應根據(jù) Guideline.4 中所列的標準評估。

? 對照臨床試驗的一般考慮

對照臨床試驗是評價試驗性干預相對優(yōu)勢的基本方法。在對照試驗中為獲得有效結果， 研究人員必須比較來自相同人群的、分配至試驗組（或多個試驗組）和對照組受試者的研究干預的效果。隨機化分配受試者是對照試驗的首選方法。各治療組別的隨機化分配使得影響研究結果的因素可以組間比較，避免研究者分配受試者的偏倚，有助于確保研究結果是反映所給予的干預措施的效果，而不是外界因素的影響。

臨床試驗使用安慰劑對照存在科學要求與受試者健康與福利保護之間的潛在沖突。作為一般規(guī)則，研究的設計應能夠獲得準確的科學信息，且沒有延遲采用或不采用已證明有效的干預措施。當不采用已證明有效干預是基于必要的方法學理由，并且受試者風險不超過最小風險的較小增加的情況下，研究者和申辦者可以偏離這條規(guī)則

盡管傳統(tǒng)的隨機對照臨床試驗通常被認為是金標準，但其他研究設計如響應自適應試驗設計（response‐adaptive  trial  designs），觀察性研究，或歷史對照也可以獲得可靠的研究結果。研究人員和申辦者必須仔細考慮是否可以更換一種設計回答研究問題，更換設計的風險

‐受益是否比傳統(tǒng)的隨機對照試驗更為有利。

? 已證明有效的干預

研究條件下存在已證明有效的干預是其符合醫(yī)學專業(yè)標準。專業(yè)標準包括（但不限于），針對特定疾病治療、診斷或預防的、已證明的最佳干預。此外，專業(yè)標準包括那些與可獲得的替代干預相比可能不是最好的干預，但仍然是專業(yè)認可的合理選擇（例如，在治療指南中所證實）。

然而，已證明有效的干預措施可能需要進一步的驗證，尤其是該干預的優(yōu)勢受到醫(yī)學專業(yè)人士和其他懂行者的合理質疑。在這種情況下可能需要授權進行臨床試驗，特別是干預措施或程序的效力尚未獲得嚴格的臨床試驗確證。治療風險‐受益的情況尚不明確，患者可能有理由放棄有效的干預（例如，抗生素治療中耳炎的兒童，或膝關節(jié)鏡手術），這種情況也需要進行臨床試驗。如果有多個治療方案，但尚不知道哪種治療、對哪些人效果最好，療效比較研究有助于進一步確定針對特定人群的干預措施或程序的有效性。這可能包括已證明有效的干預與安慰劑比較的臨床試驗，前提是滿足本指南使用安慰劑的條件。

有些人認為，研究人員不采用或停用已證明有效的干預措施是不可接受的。其他人則認為這可能是可以接受的，如果不采用已證明有效干預的這種風險是可接受的，并且不采用已證明有效干預對確保結果的可解釋性和有效性是必需的。在這種情況下，已知的較差的干預措施，安慰劑（見下文）或不干預可以替代已證明的干預措施。本指南在這個問題上采取中間立場。首選的方法是潛在的新干預措施與已證明有效干預措施進行比較。如果研究者不采用這一選項，必須提供一個令人信服的方法學的理由，以及不采用或延遲采用已證明有效干預的風險與最小風險相比僅較小增加的證據(jù)。

這些關于安慰劑的使用原則也適用于不給予對照組任何治療，或給予比已證明有效治療劣效的治療。申辦者、研究人員和研究倫理委員會應依據(jù)本指南安慰劑的使用標準，與已證明有效治療的風險和潛在個人受益進行比較，評估不提供治療（也沒有安慰劑）或一個劣效治療的風險?？傊?，如果存在已證明有效的干預，只有在有令人信服的科學理由的情況下， 才可以不采用或以劣效的干預所替代；不采用已證明有效的干預，或以劣效的治療替代，對受試者的風險與最小風險相比僅較小增加；并且受試者風險最小化。

? 安慰劑

為研究受試者提供一種惰性物質或虛假程序，目的是使他們（通常還包括研究者）不知道誰正在接受積極干預或消極干預。安慰劑干預是一種方法學工具，目的是隔離試驗藥物或干預的臨床效果。這使得研究者以完全相同的方式治療研究組和對照組的受試者，除了研究組接受一種活性物質而對照組不是。安慰劑本身的風險通常很低或不存在（例如，攝入一種惰性物質）。

在一些領域，如手術和麻醉，測試干預措施的有效性可能需要使用虛假的干預。例如， 外科手術試驗的治療組受試者可能會在膝蓋上接受關節(jié)鏡手術，而對照組受試者可能只接受較小的皮膚切口。在其他情況下，兩組都可能接受侵入性手術程序，例如將導管插入患者的動脈。導管插入治療組受試者的心臟，但導管在插入對照組受試者的心臟途中停下。虛假手術程序的風險可能相當大（例如，全身麻醉下手術切口），研究倫理委員會應仔細考慮。

? 安慰劑對照

如果缺乏已證明有效的干預措施，使用安慰劑通常是沒有爭議的。作為一般規(guī)則，研究 目標病癥如果存在一個已證明有效的干預，研究受試者必須在試驗中接受該有效的干預。但 這并不排除所有受試者都接受已證明有效的干預基礎上，然后隨機分配至研究干預或安慰劑， 比較潛在的新干預措施與安慰劑對照的效果。這種疊加設計在腫瘤學中很常見，所有受試者 接受一個已證明有效的治療，然后隨機分配至安慰劑或臨床試驗干預。

或者，當已證明有效干預與試驗藥的比較優(yōu)勢存在可信的不確定性（這被稱為臨床均勢），可以直接比較試驗藥與已證明有效干預的效果。在這些情況下，研究設計通過確保受試者不 被剝奪對其健康需求的有效的護理或預防，以保證受試者的福利。

最后，不清楚已證明有效干預在特定地理環(huán)境下的安全性的和有效性，使用安慰劑通常是沒有爭議的。例如，病毒往往在不同地理環(huán)境有不同菌株。上市疫苗可能被證明針對特定毒株是安全有效的，但可能對不同地理環(huán)境的不同菌株的有效性存在可信的不確定性。在這種情況下，使用安慰劑對照是可以接受的，因為上市疫苗在當?shù)丨h(huán)境下的有效性是不確定的。

? 令人信服的科學理由

如果沒有安慰劑對照，試驗就無法區(qū)分有效干預還是無效干預（有時稱為試驗的“檢測靈敏度”），使用安慰劑對照就具有令人信服的科學理由。“令人信服的科學理由”的例子包括：對已證明有效干預的臨床反應有高度差異；病情癥狀波動和自發(fā)緩解率高；或研究目標病癥已知有很高的安慰劑效應。在這些情況下，沒有安慰劑對照很難確定研究干預是否有效， 病情改善可能是其自然病程（自發(fā)緩解），或觀察到的臨床反應可能是由于安慰劑效應。

在某些情況下，具有可供使用的已證明有效的干預，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)的獲得背景與當?shù)蒯t(yī)療實踐有很大的不同（例如，藥物的不同給藥途徑）。在這種情況下，如果這項試驗是針對當地的衛(wèi)生需求（see Guideline.2）并滿足本指南的所有其他要求，那么安慰劑對照試驗是評價干預措施的最佳方式。

當研究者以令人信服的科學理由來證明使用安慰劑的合理性，研究倫理委員會應就對照組使用已證明有效的干預是否可能導致研究結果無效的問題尋求專家建議（如果委員會沒有此類專家）。

? 受試者風險最小化

即使依據(jù)本指南的條件判斷使用安慰劑是合理的，安慰劑的可能有害影響也必須最小化， 以符合研究干預風險最小化的一般要求（see Guideline.4）。下列風險最小化措施適用于安慰 劑對照試驗。

首先，在實現(xiàn)研究科學目標的前提下，研究者必須盡可能縮短安慰劑的使用時間。通過允許安慰劑治療更改為積極治療（逃避治療 escape treatment）可進一步降低安慰劑的風險。研究方案應當建立一個“臨界值”，超過臨界值應向受試者提供積極治療。

其次，如在本指南 4 評論中所討論，研究者應通過試驗期間對研究數(shù)據(jù)的安全監(jiān)察，使安慰劑對照的有害影響最小化。

? 使用安慰劑的最小風險

如 Guideline.4 所述，使用安慰劑被認為是最小風險的情況是嚴重傷害的風險幾乎不可能發(fā)生，與很常見的不良事件相關的潛在傷害可能性很小。例如，當臨床試驗干預針對的是相對簡單的病證，如健康人的普通感冒或脫發(fā)，試驗期間使用安慰劑只會剝奪對照組較小的利益，使用安慰劑對照設計的風險很小。在有已證明有效干預的情況下，安慰劑的風險應與普通、正常、健康的個人所經(jīng)歷的日常生活或常規(guī)檢查的風險相比。

? 最小風險的較小增加

與 Guideline.4 相同，最小風險較小增加的標準也適用于安慰劑對照試驗。

? 低資源環(huán)境下因經(jīng)濟或物流原因無法獲得已證明有效干預時的安慰劑對照

在某些情況下，研究目標病癥存在已證明有效的干預，但在進行研究的國家因經(jīng)濟或物流原因無法實施或提供該干預。在這種情況下，考慮到該國財政和基礎設施，研究可能試圖

開發(fā)一種可提供的干預措施（例如，疾病療程較短或較簡單的一種治療）。與已證明有效干預相比，這可能是一種預期劣效或肯定劣效的干預，但可能仍然是唯一可行、或成本效益好的有益的選擇。這種情況下哪個試驗設計在倫理上是可以接受，又是解決研究問題所必需的存在相當大的爭議。有的人認為這種研究應采用非劣效性設計，將研究干預與已證明有效干預進行比較。其它人則認為使用安慰劑的優(yōu)效性設計是可以接受的。

這種情況下使用安慰劑對照倫理爭議的幾個理由：

1 研究者和申辦者故意不讓對照組受試者采用已證明有效的干預。但是，當研究人員和申辦者能夠提供一種預防或治療嚴重疾病的干預措施，那么很難找出為什么不盡義務提供這種干預的理由。他們可以將試驗設計為等效性試驗，以確定試驗干預是否與已證明有效干預同樣好或幾乎一樣好。

2 有人認為，沒有必要在低資源環(huán)境的人群中進行旨在開發(fā)一種負擔得起，但療效劣于其它國家現(xiàn)有標準干預措施的臨床試驗。相反，他們認為應對已證明有效治療的藥物價格進行談判，并尋求來自國際機構的增加資金。

當安慰劑對照試驗計劃存在爭議時，東道國研究倫理委員會必須：

1 就有關使用安慰劑是否